O papel das alterações microcirculatórias na patogênese da osteonecrose associada a bisfosfonatos

Com o envelhecimento gradual da população, aumenta a proporção de doenças associadas à idade, incluindo a osteoporose. Além disso, o principal método de tratamento da osteoporose são os medicamentos que melhoram o metabolismo do tecido ósseo - os bisfosfonatos. No entanto, seu uso pode estar associado a efeitos colaterais de longo prazo, entre os quais se destaca a osteonecrose da mandíbula. Este artigo apresenta uma revisão da literatura atual sobre o papel independente das alterações na microcirculação como um dos importantes mecanismos no desenvolvimento da osteonecrose associada aos bisfosfonatos.

Com o envelhecimento gradual da população, aumenta a proporção de doenças associadas à idade, incluindo a osteoporose, que afeta mais de 200 milhões de pessoas em todo o mundo. De acordo com estatísticas, na Rússia, a osteoporose é diagnosticada em 33,8% das mulheres e 26,9% dos homens com 50 anos ou mais, enquanto 43,3% das mulheres e 44,1% dos homens apresentam sinais de osteopenia.
O principal método de tratamento da osteoporose são os bisfosfonatos. O principal mecanismo de ação deles é a supressão da atividade dos osteoclastos e, consequentemente, a redução da reabsorção do tecido ósseo. Os bisfosfonatos são medicamentos que melhoram o metabolismo do tecido ósseo. No entanto, seu uso pode estar associado a efeitos colaterais de longo prazo, que incluem complicações precoces e tardias (adiadas), em particular a osteonecrose da mandíbula.

Osteonecrose medicamentosa da mandíbula é um problema médico sério, com o qual frequentemente se deparam cirurgiões bucomaxilofaciais e médicos de outras especialidades. Além do aspecto médico, essa doença prejudica significativamente a qualidade de vida dos pacientes que recebem bisfosfonatos em decorrência da doença subjacente. Considerando que a frequência do uso destes últimos e, consequentemente, da osteonecrose associada a bisfosfonatos está aumentando a cada ano, a relevância dessa doença só tende a crescer.
Um dos importantes mecanismos de desenvolvimento da osteonecrose associada a bisfosfonatos (OAB) em vários estudos é a função independente das alterações na microcirculação. No entanto, não foram realizados estudos sistematizados nessa direção.

A alteração do fluxo sanguíneo como um importante mecanismo da osteonecrose associada a bisfosfonatos (OAB) foi discutida ainda no trabalho pioneiro de R.E.Marx (2003), no qual foi descrita a necrose da mandíbula ocorrida em decorrência da administração de bisfosfonatos. Neste trabalho, essa necrose foi chamada de “avascular”. O conceito de “osteonecrose avascular” já havia sido utilizado anteriormente na traumatologia, e esse tipo de necrose frequentemente ocorre na cabeça do fêmur, sendo que o mecanismo relacionado à alteração da circulação sanguínea é considerado o principal, independentemente da causa, inclusive na osteonecrose atraumática. E.V.Ilyinykh e co-autores (2013) também chamam a osteonecrose avascular de “osteonecrose isquêmica”.

É interessante notar que apenas um ano antes da descrição da osteonecrose avascular por bisfosfonatos, S.Agarwala (2002) menciona a aplicação de bisfosfonatos no tratamento combinado da osteonecrose avascular da cabeça do fêmur. Atualmente, também há menção a esse método de tratamento (S.Agarwala, 2018), assim como em casos raros de osteonecrose do pé e da perna (S.Agarwala, 2019).

A redução do fluxo sanguíneo na região maxilofacial na osteonecrose avascular é observada de forma objetiva, ao utilizar métodos diagnósticos de pesquisa. Assim, ao investigar a pressão arterial nas artérias labiais (superior e inferior), bem como nas artérias faciais, por meio do método de angiotensometria de compressão transiluminada em pacientes com osteonecrose avascular da mandíbula, foram obtidos dados sobre a significativa deterioração da vascularização das mandíbulas, e esse método é proposto por M.M.Valiev e colaboradores (2018) para o diagnóstico precoce da osteonecrose avascular.
Em estudos experimentais, também foram obtidos dados sobre a supressão do fluxo sanguíneo ósseo sob a ação dos bisfosfonatos. Ao avaliar o leito vascular na mandíbula de ratos com modelo de osteonecrose por bisfosfonatos em diferentes períodos, após a extração do dente, por meio de micro-CT, foi observado que a administração de ácido zoledrônico (AZ) resultou no espessamento de grandes vasos, mas na diminuição do número de vasos mais finos e pequenos, necessários para a adequada irrigação sanguínea dessa área do osso. Além disso, os vasos dos ratos que receberam AZ apresentaram um grau de anastomose e ramificação mais baixo, o que também leva à diminuição da nutrição.

Em um trabalho semelhante, ao modelar a osteonecrose por bisfosfonato também pelo método de micro-CT, foram obtidos dados sobre a redução significativa do fluxo sanguíneo ósseo na área de desenvolvimento da osteonecrose após a extração do dente. Nesse caso, a extração do molar em ratos do grupo controle, que receberam solução salina, foi acompanhada de hiperemia. O papel da alteração do fluxo sanguíneo na patogênese da osteonecrose é apoiado por outros autores, que observam paralisia, desocupação e até necrose do endotélio, levando a um suprimento sanguíneo insuficiente do tecido e ao desenvolvimento de osteonecrose asséptica.

No entanto, dados isolados indicam que os BF influenciam o fluxo sanguíneo de forma sistêmica, não apenas na região da mandíbula. Assim, ao avaliar o estado da microcirculação no periósteo do osso tibial durante isquemia/reperfusão do membro em ratos que anteriormente receberam ZC, foi observada um aumento na adesão de leucócitos durante a reperfusão nas vênulas periósticas. Os autores sugeriram que a administração de ZC é acompanhada por uma reação inflamatória mais pronunciada, o que pode ser relevante na patogênese da BNO. Assim, os dados da literatura permitem supor danos ao endotélio sob a influência do ácido zoledrônico, o que posteriormente leva a uma alteração na circulação sanguínea.

Para confirmar o papel do endotélio sob a influência do BF, realizamos um estudo da vasodilatação dependente do endotélio e do estado do fluxo sanguíneo ósseo na mandíbula de ratos após a administração de ácido zoledrônico. O fluxo sanguíneo foi investigado por meio de dopplerografia a laser e ultrassonografia de alta frequência na região do periodonto, enquanto a vasodilatação dependente do endotélio foi avaliada na mucosa oral dos ratos por meio da aplicação de uma solução a 3% de acetilcolina. Observamos que a administração de ZK durante 3 e 6 semanas leva à redução da resposta vascular dependente do endotélio, bem como à diminuição do fluxo sanguíneo no tecido ósseo da mandíbula. Supomos que o dano ao endotélio e a alteração associada da nutrição dos tecidos periodontais são mecanismos importantes no desenvolvimento da osteonecrose por bifosfonatos. Com o objetivo de fornecer evidências adicionais do papel da alteração do leito microvascular no desenvolvimento da BON, utilizamos o anticoagulante sulodexido tanto para prevenir a osteonecrose quanto para investigar seu efeito na reatividade vascular e no estado da microcirculação no periodonto intacto.

A introdução do sulodexido não apenas levou à redução da gravidade da osteonecrose, mas também melhorou o estado do fluxo sanguíneo, uma vez que a reatividade dos microvasos da mucosa à aplicação de acetilcolina foi parcialmente restaurada e o fluxo sanguíneo no tecido ósseo foi praticamente completamente restaurado. Os dados que obtivemos também confirmam o papel do componente vascular no desenvolvimento da osteonecrose induzida por bisfosfonatos. Os possíveis mecanismos da ação positiva do sulodexido incluem não apenas seu fraco efeito anticoagulante, mas também a influência sobre o estado do glicocálix endotelial e a redução da gravidade da disfunção endotelial.

Outro mecanismo que explica a redução da vascularização com o uso de bisfosfonatos é seu efeito antiangiogênico. Assim, in vitro, foram obtidos dados de que o zoledronato inibe a proliferação de culturas de células endoteliais humanas e acelera sua apoptose. O efeito antiangiogênico dos bisfosfonatos se manifesta em nível sistêmico. Assim, no trabalho de D. Sharma (2016), foi observado que os bisfosfonatos contendo nitrogênio in vitro interrompem a diferenciação de células-tronco multipotentes placentárias em células endoteliais, o que é uma manifestação de uma ação específica, não relacionada ao efeito tóxico dos bisfosfonatos. Segundo os autores, tal ação dos últimos é parte de um impacto negativo complexo sobre a angiogênese e prejudica a cicatrização óssea em caso de lesão, incluindo na osteonecrose induzida por bisfosfonatos. A importância das células endoteliais na patogênese da osteonecrose induzida por bisfosfonatos é, aparentemente, crítica, uma vez que em experimentos com ratos, ao modelar essa patologia, injeções na gengiva ao redor da área de lesão de células endoteliais precursoras, tanto precoces quanto tardias, resultaram em um efeito positivo significativo, que se manifestou em cicatrização rápida e menor volume de necrose. Além disso, o efeito das células endoteliais precursoras, independentemente de seu grau de maturidade, foi significativamente mais pronunciado do que com a introdução de células-tronco mesenquimatosas, o que indica a especificidade do dano endotelial causado pelos bisfosfonatos.

Dados sobre a ação antiangiogênica dos bisfosfonatos também foram obtidos em estudos clínicos. Assim, a redução expressiva (aproximadamente duas vezes) do nível do fator de crescimento endotelial vascular (VEGF) mesmo após a primeira administração de zoledronato ou pamidronato, na opinião dos autores, é um preditor do desenvolvimento subsequente de ONJ. No entanto, a redução do nível de VEGF não pode ser considerada um indicador confiável de osteonecrose. Em um trabalho experimental, K.L. Marino e colaboradores mostraram que em ratos com modelo de ONJ, o nível de VEGF no sangue quatro semanas após a extração do dente era significativamente maior do que no grupo controle. Os autores sugeriram que a irrigação sanguínea da área de cicatrização no grupo experimental era insuficiente, portanto, a expressão de VEGF continuou a aumentar, e que isso foi causado pela ausência de citocinas liberadas, que deveriam ser formadas com a atividade osteoclástica normal. Esses dados não refutam o papel da alteração da irrigação sanguínea como um fator no desenvolvimento da osteonecrose, mas levantam questões sobre o papel do VEGF como marcador de distúrbios vasculares.

Supõe-se que o mecanismo de ação antiangiogênico dos bisfosfonatos seja parcialmente semelhante ao mecanismo de sua ação anti-reabsortiva, ou seja, através da inibição da atividade da farnesil-pirofosfatase (FPPS), uma enzima chave na via do mevalonato, no entanto, eles também são capazes de inibir a atividade das células endoteliais através de uma via independente de FPPS. Segundo J.Lechner et al. (2021), embora o efeito antiangiogênico dos bisfosfonatos seja importante no tratamento de metástases nos ossos, bem como de neoplasias malignas nos próprios ossos, “o lado negativo da moeda” é o fato de que, semelhante à ação dos glicocorticoides e estrogênios, os bisfosfonatos são “estressores isquêmicos e hipoxêmicos” para os ossos, causando uma reestruturação do metabolismo do tecido ósseo da mandíbula e levando a uma alteração da microcirculação no compartimento medular, principalmente devido a tromboses e infartos na área de ramos individuais da artéria nutritiva.

É importante notar que o efeito antiangiogênico dos bisfosfonatos se manifesta de maneira diferente dependendo da idade. Em experimentos com camundongos, foi demonstrado que em camundongos jovens (idade de 4 semanas) que receberam ZK, não houve inibição da angiogênese; ao contrário, foi observada um aumento na quantidade de pequenos vasos na metáfise do osso da tíbia. Isso não foi observado em camundongos adultos. Considerando que os bisfosfonatos são utilizados principalmente em pessoas de meia-idade e idosos, o efeito antiangiogênico dos bisfosfonatos para a faixa etária mais avançada é significativo. Assim, dados modernos indicam o papel importante da alteração da circulação sanguínea regional no desenvolvimento da ONJ. Embora a teoria antiangiogênica não consiga explicar completamente por que a necrose óssea associada aos BF geralmente não é observada em outros ossos, exceto nas mandíbulas.

Conclusão

Apesar de todos os mecanismos de desenvolvimento da osteonecrose estudados na literatura moderna não serem mutuamente exclusivos, é evidente que a alteração da microcirculação é um elo importante na patogênese da osteonecrose relacionada a bisfosfonatos (BORN), e a intervenção nesse elo pode prevenir o desenvolvimento da BORN. Um papel especial na lesão dos vasos do leito microcirculatório é desempenhado pela disfunção e dano ao endotélio sob a influência dos bisfosfonatos.

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