Identificação de fatores prognósticos para o desenvolvimento de sialadenite em pacientes submetidos à radioiodoterapia

Introdução. A terapia com iodo radioativo é um método moderno de tratamento de patologias da glândula tireoide. Sua aplicação é possível tanto em formações malignas quanto em tireotoxicose. No entanto, essa metodologia tem como complicação a alteração da função das glândulas salivares, que causa secura na cavidade oral, seu aumento e síndrome de dor. O objetivo do nosso estudo foi identificar os fatores de risco para o desenvolvimento de distúrbios funcionais das glândulas salivares em pacientes que se submeteram à terapia com iodo radioativo.

Material e métodos. Foi realizado um estudo retrospectivo aberto, multicêntrico e não randomizado, que incluiu 61 pacientes que receberam terapia com iodo radioativo para doenças da glândula tireoide. Em 33/61 pacientes, não foram registrados sinais de desenvolvimento de sialadenite durante e após a terapia com iodo radioativo. Em vinte e oito pacientes (28/61), foi identificada a lesão das glândulas salivares durante a terapia. Foi realizada uma análise estatística dos dados de sexo, idade, diagnóstico clínico principal, estágio da doença principal, dose recebida de I131, presença ou ausência de sialadenite, tempo de desenvolvimento da sialadenite.

Resultados. Na análise dos dados obtidos, foram identificados como fatores independentes desfavoráveis que aumentam o risco de lesão das glândulas salivares em pacientes que receberam pelo menos uma sessão de terapia com iodo radioativo: sexo feminino (p=0,0219; OR 10,38: 95% IC 1,40–76,84) e idade de 61 anos ou menos (p = 0,0004; OR 1,04: 95% IC 1,02–1,06). A mediana da dose acumulada total do radiofármaco não mostrou significância na análise multifatorial.

Conclusão. O desenvolvimento de sialadenite crônica no contexto da terapia com iodo radioativo é uma patologia multifatorial. Essa patologia requer monitoramento dinâmico e medidas preventivas, especialmente para o grupo de risco (sexo feminino e idade de 61 anos ou menos).

Introdução

A terapia com iodo radioativo é um dos tipos de tratamento para patologias da glândula tireoide. A base dessa metodologia reside na compreensão dos mecanismos de transporte do I131 do sangue através do transportador Na-I para o epitélio folicular da glândula tireoide. No entanto, durante a realização desse tratamento, pode ocorrer uma alteração na função das glândulas salivares, devido à atuação dos mesmos mecanismos e ao acúmulo fisiológico do radiofármaco nelas. A frequência de desenvolvimento de sialadenite crônica após a terapia com I131 chega a 67%.

A perda da função das glândulas salivares e a formação de síndrome dolorosa afetam a qualidade de vida dos pacientes e podem levar a distúrbios em sua vida social.

A secura constante na cavidade bucal dificulta a formação do bolo alimentar e a fala, além de contribuir para o desenvolvimento de alterações patológicas na mucosa da cavidade bucal e danos aos tecidos duros dos dentes.

Atualmente, existem apenas alguns trabalhos isolados sobre a análise dos fatores de risco para o desenvolvimento de patologias das glândulas salivares. Os artigos discutem indicadores de dose cumulativa, sexo, idade, até mesmo nacionalidade, e alguns estudos se concentram apenas em indicadores subjetivos do paciente, como a secura na cavidade bucal. No entanto, até agora, não foram identificados métodos de prevenção dessa complicação. Recomenda-se o uso de amifostina, selênio, vitaminas A e E, dieta estimulante da salivação e massagem das glândulas salivares. As informações sobre a eficácia dessas metodologias, as opções de seu uso, bem como a relação entre o desenvolvimento da disfunção das glândulas salivares e a dose do medicamento administrado são contraditórias.

Portanto, o objetivo do nosso estudo foi identificar possíveis fatores de risco prognósticos para o desenvolvimento de sialadenite em pacientes que receberam terapia com iodo radioativo para doenças da glândula tireoide.

Material e métodos

Foi realizado um estudo retrospectivo aberto, multicêntrico e não randomizado, que incluiu um total de 61 pacientes. Todos os pacientes receberam terapia com iodo radioativo para doenças da glândula tireoide no departamento de tratamento radiocirúrgico com radionuclídeos do Centro Científico Médico de Radiologia A.F. Tsyba – filial do FGBU "NMIC de Radiologia" do Ministério da Saúde da Rússia, no período de 2000 a 2022. Em 33/61 pacientes, não foram registrados sinais de desenvolvimento de sialadenite durante e após a terapia com iodo radioativo. Vinte e oito pacientes (28/61), nos quais foram identificadas lesões nas glândulas salivares durante a terapia, foram encaminhados para a clínica de cirurgia bucomaxilofacial da FGBOU VO PSPbGMU I.P. Pavlov do Ministério da Saúde da Rússia devido a lesões nas glândulas salivares após a terapia com iodo radioativo, no período de 2017 a 2022. Para análise adicional, todos os pacientes foram divididos em dois grupos, dependendo da presença ou ausência de sinais clínicos de lesão nas glândulas salivares. Os pacientes do grupo 1 (principal; 28 pacientes) apresentaram sinais de lesão nas glândulas salivares, enquanto os pacientes do grupo 2 (controle; 33 pacientes) não apresentaram nenhuma lesão nas glândulas salivares.

Os pacientes passaram por um exame padrão (queixas, histórico da doença e da vida, palpação das glândulas salivares, exame da cavidade oral), cintilografia para avaliar a acumulação do radiofármaco nas glândulas salivares.

Na presença de sinais clínicos de patologia das glândulas salivares, foi inicialmente realizado um ultrassom das glândulas salivares e do sistema linfático da cabeça e pescoço, bem como uma sialendoscopia dos ductos do sistema das glândulas salivares para determinar as disfunções funcionais das glândulas salivares.

As variáveis estudadas foram sexo, idade, diagnóstico clínico principal, estágio da doença principal, dose recebida de I131, presença ou ausência de sialadenite, tempo desde o início da terapia com radionuclídeos até o desenvolvimento de sialadenite.

Os principais critérios de inclusão dos pacientes no estudo foram:

1. Possibilidade e consentimento para assinar o formulário de consentimento informado voluntário para participar do estudo.

2. Idade dos pacientes – acima de 18 anos.

3. Realização de terapia com iodo radioativo para doenças da glândula tireoide.

Os principais critérios para a exclusão de pacientes do estudo foram:

1. Presença registrada de quaisquer condições comórbidas em estágio subcompensado e descompensado.

2. Presença de doenças das glândulas salivares antes da terapia com iodo radioativo.

3. Presença de quaisquer eventos adversos após o tratamento com radionuclídeos, que não se resolveram até o grau 1 de toxicidade, determinado pela escala CTCAE ver. 5.0 (exceto lesões nas glândulas salivares).

Na primeira etapa da análise estatística, foi realizada a verificação das variáveis quantitativas quanto à normalidade da distribuição utilizando o teste de Shapiro-Wilk. Nos casos em que os dados seguiam a lei normal de distribuição, a estatística descritiva das variáveis foi realizada por meio da média aritmética e do desvio padrão (M±SD); nos casos em que os dados não seguiam a distribuição normal – por meio da mediana e do intervalo interquartil (Me [Q25–Q75]).

A comparação de variáveis numéricas com distribuição normal foi realizada utilizando o teste t de Student; em caso de desvio da distribuição normal, a comparação de variáveis independentes foi feita com o teste de Mann – Whitney, e a comparação de variáveis dependentes – com o teste de Wilcoxon.

A comparação de grandes grupos de pacientes quanto à frequência de ocorrência de um atributo nominal foi realizada utilizando o teste z (com correção de Yates para continuidade), teste χ2 (com correção de Yates para continuidade); a comparação de grupos de pacientes de pequeno volume (5 ou menos) – utilizando o teste exato de Fisher.

Com o objetivo de identificar o valor preditivo dos fatores considerados, foi realizado uma análise ROC com a construção de curvas ROC, cálculo da área sob a curva (AUC) e determinação do nível de sensibilidade (proporção de casos verdadeiramente positivos) e especificidade (proporção de casos verdadeiramente negativos). Com a análise ROC, foi determinado o valor de corte ótimo de cada um dos indicadores estudados (“ponto cut-off”); a optimalidade do valor de corte escolhido foi determinada utilizando o índice de Youden (Youden’s J index).

A análise do desenvolvimento da lesão das glândulas salivares em decorrência da RYT foi realizada utilizando o procedimento de Kaplan-Meier. A comparação das curvas de desenvolvimento dos eventos foi feita utilizando o teste log-rank, bem como através da construção de um modelo de regressão de Cox, utilizando como método de avaliação de regressão a técnica de exclusão passo a passo (Backward) (dependendo do modelo estatístico escolhido).

O tratamento estatístico dos dados foi realizado com o pacote de programas estatísticos aplicados STATISTICA® (StatSoft, ver. 12.0), com o pacote de programas estatísticos MedCalc® (ver. 20.118) e com o programa Microsoft® Excel (ver. 16.16.12).

Resultados da pesquisa

Inicialmente, foi realizada uma análise das características gerais dos pacientes. O grupo 1 foi composto por 3,57% de homens e 96,43% de mulheres, com idades variando de 21 a 77 anos, com idade média de 59,54±13,75 anos (IC 95% 45,20–55,87). O grupo 2 foi composto por 39,39% de homens e 60,61% de mulheres, com idades variando de 26 a 82 anos, com a mediana de idade de 68 anos [59,75–75,00]. No grupo 1 havia significativamente mais mulheres do que no grupo controle (p = 0,0010) e todos os pacientes do grupo 1 eram significativamente mais jovens do que os pacientes do grupo 2 (controle) (p = 0,0001).

Ao analisar a dose total recebida do radiofármaco no tratamento do primeiro grupo de pacientes, a mediana da dose, após a qual os pacientes desse grupo desenvolveram lesões nas glândulas salivares, foi de 3,86 Gbk [3,50–4,00] (e a dose total variou de 2,56 a 6,77 Gbk), o que foi significativamente menor do que no grupo controle – p < 0,0001.

A dose total recebida no tratamento dos pacientes do grupo controle foi significativamente maior, variando de 37,00 a 100,00 Gbk, e a mediana da dose recebida foi de 51,90 Gbk [42,80–74,00] sem sinais de desenvolvimento de lesões nas glândulas salivares.

Ao realizar a análise ROC, modelos significativos foram obtidos ao determinar a influência sobre o risco de desenvolvimento de lesões nas glândulas salivares no contexto ou após a realização da radioiodoterapia, considerando o sexo dos pacientes, sua idade e a dose total recebida (Gbk) (veja a figura).

Com base nos valores de limiar identificados por meio da análise ROC realizada, foi conduzida uma análise univariada de sua influência no risco de desenvolvimento de lesões nas glândulas salivares em pacientes durante ou após a terapia com iodo radioativo.

Sem considerar a influência mútua, todos os indicadores analisados tiveram um impacto estatisticamente significativo no risco de desenvolvimento de lesões nas glândulas salivares em pacientes durante ou após a terapia com iodo radioativo: sexo, idade e dose total de terapia com iodo radioativo.

No entanto, com o objetivo de determinar o verdadeiro valor preditivo dos fatores considerados no desenvolvimento de lesões nas glândulas salivares em pacientes, todos os parâmetros significativos foram incluídos em um modelo multifatorial de riscos proporcionais de Cox (veja a tabela). O modelo que avalia a influência dos fatores considerados sobre o tempo de ocorrência de lesões nas glândulas salivares após pelo menos uma sessão de terapia com iodo radioativo incluiu os seguintes indicadores: sexo, idade dos pacientes com um valor de limiar não superior a 61 anos, e a dose acumulada total de terapia com iodo radioativo com um valor de limiar não superior a 6,77 Gbq. No geral, o modelo construído apresentou significância estatística: p<0,0001, e a qualidade do modelo construído foi boa.

A análise multifatorial realizada permitiu estabelecer que os indicadores independentes que têm um impacto negativo estatisticamente significativo no risco de desenvolvimento de lesões nas glândulas salivares em pacientes que receberam pelo menos uma sessão de terapia com iodo radioativo foram o sexo feminino e a idade de 61 anos ou menos.

Discussão

O desenvolvimento da disfunção das glândulas salivares durante a ablação com iodo radioativo é um problema relevante para os pacientes, uma vez que estão em idade ativa, levam uma vida social ativa e têm longos períodos de sobrevida. Atualmente, não existe um algoritmo claro para a prevenção e tratamento dessa patologia, portanto, a identificação de fatores de risco pode ser um elo no desenvolvimento de um algoritmo de prevenção dessa complicação. O comprometimento das glândulas salivares pode ser agudo ou se desenvolver ao longo do tempo, mesmo após a administração única do medicamento [10, 11, 12]. Na análise dos fatores sem influência mútua, foi identificado que as disfunções das glândulas salivares podem ocorrer com doses superiores a 3,86 Gbq. Isso é corroborado por estudos de diferentes autores que avaliaram as funções das glândulas salivares em condições de cintilografia. Vários autores observaram que, com uma dose de 3,7 Gbq ou menos, um possível fator limitante para o comprometimento das glândulas salivares era a ativação de seus mecanismos compensatórios internos. Como a dose terapêutica de I131 é calculada individualmente para cada paciente e depende do volume da glândula tireoide, do tipo e do estágio da doença subjacente, pode-se afirmar que a administração de doses superiores a 3,86 Gbq deve alertar os médicos em prática e, no âmbito do algoritmo de identificação de eventos adversos, devem ser realizados estudos adicionais das glândulas salivares.

Na análise das fontes da literatura, foi identificado que a maioria dos estudos se concentrou apenas em um fator, independentemente de outros, e alguns autores investigaram pacientes com xerostomia já desenvolvida antes da introdução de radiofármacos: por exemplo, xerostomia que foi registrada apenas com base nas sensações subjetivas do paciente [4, 5, 6]. Em nossa pesquisa, realizamos uma análise multifatorial, que mostrou que os verdadeiros fatores de risco podem ser o sexo feminino e a idade de 61 anos ou menos.

Conclusão

Assim, os resultados obtidos indicam que mulheres com 61 anos ou menos estão mais propensas ao desenvolvimento de sialadenite após a terapia com iodo radioativo. Portanto, é necessário destacar esses pacientes em um grupo separado com fator de risco aumentado para complicações e realizar tipos adicionais de análises, como cintilografia dinâmica e ultrassonografia das glândulas salivares na fase pré-hospitalar para avaliar o estado primário do paciente. E a mediana da dose acumulada total de terapia com iodo radioativo, após a qual pode ocorrer o desenvolvimento de lesões nas glândulas salivares nesse grupo, foi de 3,86 Gbk [3,50–4,00], embora não tenha mostrado significância na análise multifatorial, aumentou o risco de desenvolvimento de sialadenite na análise unifatorial.

Também é necessário um acompanhamento dinâmico para minimizar o desenvolvimento de patologias obstrutivas das glândulas salivares, bem como a realização de sialendoscopia para reduzir a formação de estruturas do ducto.

A.Y. Razumova, S.I. Kutukova, A.I. Yaremenko, E.V. Borodavina, N.L. Petrov

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